Fluoxetina

Propiedades farmacológicas de la fluoxetina

Acción Terapéutica: Antidepresivo, Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS).

Indicaciones:
Depresión: La fluoxetina está indicada para el tratamiento de la depresión. La eficacia de la fluoxetina ha sido establecida en estudios de 5 a 6 semanas en pacientes ambulatorios en los que se diagnosticó depresión.  La efectividad de la fluoxetina a largo plazo (es decir, por más de 5 a 6 semanas) no ha sido sistemáticamente evaluada en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto el médico que indica fluoxetina por períodos prolongados debería reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo de la fluoxetina para cada paciente en forma individual.
Trastorno Obsesivo-compulsivo: La fluoxetina está indicada para el tratamiento de las obsesiones y compulsiones en pacientes con desorden obsesivo-compulsivo que causan marcado distrés e interfieren con el funcionamiento social y laboral del individuo La eficacia de la fluoxetina ha sido establecida en estudios de 13 semanas en pacientes ambulatorios con diagnóstico de desorden obsesivo- compulsivo.

La efectividad de la fluoxetina a largo plazo (es decir, por más de 13 semanas) no ha sido sistemáticamente evaluada en ensayos clínicos controlados contra placebo Por lo tanto el médico que indica fluoxetina por períodos prolongados debería reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo de la fluoxetina para cada paciente en forma individual.
Bulimia nerviosa: La fluoxetina está indicada en el tratamiento de los hábitos de excesos alimentarios y vómitos inducidos en pacientes con bulimia nerviosa moderada a severa. La eficacia de la fluoxetina ha sido establecida en estudios do 8 a 16 semanas en pacientes ambulatorios con diagnóstico de bulimia nerviosa moderada a severa ( por lo menos tres episodios bulímicos por semana durante 6 semanas). La efectividad de la fluoxetina a largo plazo (es decir, por mas de 16 semanas) no ha sido sistemáticamente evaluada en ensayos clínicos controlados contra placebo. Por lo tanto el médico que indica fluoxetina por períodos prolongados debería reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo de la fluoxetina para cada paciente en forma individual.

Posología:
Depresión: La dosis usual inicial es de 20 mg/día, administrados a la mañana. Sólo considerar su incremento si después de varias semanas de tratamiento no se observa mejoría clínica. Las dosis superiores a 20 mg/día pueden ser administradas en una o dos tomas, por la mañana y durante el almuerzo. La dosis máxima es de 80 mg/día. El efecto antidepresivo pleno, al igual que con otros medicamentos, puede demorarse hasta 4 semanas o más aún. Luego de la remisión del cuadro clínico, utilizar la menor dosis efectiva y evaluar periódicamente a los pacientes en tratamiento crónico. En los pacientes con compromiso renal y hepático, se deben usar dosis menores o menos frecuentes. Utilizar dosis menores o menos frecuentes en los ancianos o pacientes con enfermedades/medicaciones concomitantes.
Trastorno obsesivo compulsivo: La dosis inicial recomendada es de 20 mg/día, administrados por la mañana. La misma puede aumentarse luego de varias semanas si se observara una insuficiente respuesta clínica. El efecto terapéutico pleno puede demorarse hasta 5 semanas o más aún. Las dosis superiores a 20 mg/día pueden administrarse en una o dos veces por día, por la mañana y noche. El rango de dosis para esta indicación es de 20 mg a 60 mg/día. La dosis máxima no debe exceder 80 mg/día.
Bulimia nerviosa: Para esta indicación, ha sido señalada la dosis de 60 mg/día en 1 sola toma, por la mañana. No han sido estudiadas hasta la actualidad, dosis superiores.  

Farmacodinamia:
Las acciones antidepresivas, antiobsesión-compulsión, y antibulímicas de fluoxetina están supuestamente relacionadas con su inhibición de la recaptación de serotonina por parte de las neuronas del SNC. Los estudios que emplearon dosis clínicamente relevantes en el hombre han demostrado que la fluoxetina bloquea la recaptación de serotonina en las plaquetas humanas. Los estudios en animales también sugieren que la fluoxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina mucho más potente que de norepinefrina. Existe la hipótesis que el antagonismo de los receptores muscarínicos, histaminérgicos y adrenérgicos alpha 1 están asociados con varios efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares de los antidepresivos tricíclicos clásicos. La fluoxetina se une a estos y a otros receptores de la membrana del tejido cerebral de manera mucho menos potente, in vitro, que otras drogas tricíclicas.

Farmacocinética:  
Biodisponibilidad Sistémica
 – En el hombre, luego de una dosis oral única do 40 mg se observan concentraciones plasmáticas máximas de fluoxetina de15 a 55 ng/ml después de 6 a 8 horas. Las formas farmacéuticas cápsulas y solución oral son bioequivalentes. Los alimentos aparentemente no afectan la biodisponibilidad sistémica de la fluoxetina, aunque estos pueden demorar su absorción no sustancialmente. Por lo tanto la fluoxetina puede ser administrada con o sin alimentos.

Fijación a proteínas – En el rango de concentraciones de 200 a 1.000 ng/ml, aproximadamente el 94% de la fluoxetina se fija in vitro a las proteínas séricas humanas, incluyendo la albúmina y la glucoproteina alpha 1. La interacción entre la fluoxetina y otras drogas con alta fijación a proteína no ha sido totalmente evaluada, pero puede ser importante (ver Precauciones).

Enantiómeros: La fluoxetina es una mezcla racémica (50/50) de los enantiómeros R-fluoxetina y S-fluoxetina. En modelos animales, ambos enantiómeros son inhibidores específicos y potentes de la recaptación de serotonina con actividad farmacológica esencialmente equivalente. El enantiómero S-fluoxetina es eliminado más lentamente y es el enantiómero predominante presente en el plasma en estado constante.
Metabolismo – La fluoxetina se metaboliza extensamente en el hígado en norfluoxetina y en varios otros metabolitos no identificados. El único metabolito activo identificado, norfluoxetina, se forma por la desmetilación de la fluoxetina. En modelos animales, el S-norfluoxetina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación de serotonina y tiene actividad esencialmente equivalente a R- o S-fluoxetina. El R-norfluoxetina es significativamente menos potente que la droga madre en la inhibición de la recaptación de serotonina. La vía de eliminación principal parece ser el metabolismo hepático en metabolitos inactivos excretados por el riñon.

Consecuencias Clínicas Relacionadas con el Metabolismo y la Eliminación – La complejidad del metabolismo de la fluoxetina tiene varias consecuencias que pueden afectar potencialmente el uso clínico de la misma. 

Variabilidad en el Metabolismo– Un subgrupo (aproximadamente 7%) de la población tiene menor actividad de las enzimas del citocromo P450IID6 que metabolizan drogas. Dichos individuos son denominados “metabolizadores lentos” de drogas tales como debrisoquina, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos. En un estudio que incluyó enantiómeros marcados y no marcados administrados como un racemato, estos individuos metabolizaron S- fluoxetina con menor velocidad y así lograron concentraciones mayores de S-fluoxetina. En consecuencia, las concentraciones de S-norfluoxetina en estado constante fueron más bajas. El metabolismo de R-fluoxetina en estos metabolizadores lentos parece normal. En comparación con metabolizadores normales, la suma total en estado constante de las concentraciones en plasma de los 4 enantiómeros activos no fue significativamente mayor entre los metabolizadores lentos. Por lo tanto, las actividades farmacodinámicas netas fueron esencialmente las mismas. Vías alternativas, no saturables (no IID6) contribuyen también al metabolismo de la fluoxetina. Esto explica como la fluoxetina logra una concentración en estado constante en lugar de aumentar sin límite. Como el metabolismo de la fluoxetina, al igual que el de varios otros fármacos incluyendo a los antidepresivos tricíclicos y a los selectivos de serotonina, involucra al sistema P450IID6, el tratamiento concomitante con drogas también metabolizadas por este sistema enzimático (tales como los antidepresivos tricíclicos) puede causar interacciones farmacológicas (ver Interacciones Farmacológicas en Precauciones).


Acumulación y Eliminación Lenta
 – La eliminación relativamente lenta de la fluoxetina (vida media de eliminación de 1 a 3 días luego de la administración aguda y de 4 a 6 días luego de la administración crónica) y su metabolito activo, norfluoxetina (vida media de eliminación de 4 a 16 días luego de la administración aguda y crónica), lleva a una importante acumulación de estas especies activas cuando se utiliza una dosis fija. Luego de administrar 40 mg/día durante 30 días, se observaron concentraciones plasmáticas de fluoxetina que oscilaron de 91 a 302 ng/ml y de norfluoxetina de 72 a 258 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas de la fluoxetina fueron más elevadas que las pronosticadas por los estudios con dosis únicas, debido a que el metabolismo de la fluoxetina no es proporcional a la dosis. Sin embargo, norfluoxetina parece, tener una farmacocinética lineal. Su vida media terminal promedio luego de una sola dosis fue de 8,6 días y luego de varias dosis de 9,3 días. Los niveles en estado constante luego de la administración prolongada son similares a los niveles observados a las 4 – 5 semanas. La vida media de eliminación prolongada de fluoxetina y de norfluoxetina aseguran que, aún cuando se interrumpe la administración, la sustancia activa persistirá en el organismo durante semanas (dependiendo principalmente de las características individuales de los pacientes, del régimen posológico anterior y de la duración del tratamiento previo al momento de la discontinuación). Esto puede tener consecuencias potenciales cuando se requiere interrumpir el tratamiento o cuando se prescriben drogas que podrían interactuar con la fluoxetina y la norfluoxetina luego de discontinuar fluoxetina.

Enfermedad Hepática – Como podría pronosticarse por ser el hígado el principal sitio del metabolismo, las alteraciones de su funcionamiento pueden afectar la eliminación de fluoxetina. En un estudio realizado en pacientes cirróticos, la vida media de eliminación de la fluoxetina fue prolongada, 7,6 días en promedio comparada con un rango de 2 a 3 días observado en individuos sin enfermedad hepática; la eliminación de norfluoxetina también fue prolongada con una duración promedio de 12 días en pacientes cirróticos comparada con 7 a 9 días en individuos normales. Esto sugiere que la fluoxetina debe ser utilizada con cuidado en pacientes con enfermedad hepática. Si se administra fluoxetina a pacientes con enfermedad hepática, se deberá utilizar una dosis menor o menos frecuente (ver Precauciones).

Enfermedad Renal – En pacientes con depresión sometidos a diálisis, la administración de 20 mg de fluoxetina una vez al día durante dos meses produjo concentraciones plasmáticas de fluoxetina y de norfluoxetina en estado constante comparables a las observadas en pacientes con función renal normal. Si bien existe la posibilidad que los metabolitos de la fluoxetina excretados por vía renal puedan acumularse en niveles mayores en los pacientes con disfunción renal severa, no es necesario como rutina utilizar una dosis inferior o menos frecuente en pacientes con deterioro de la función renal (ver Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante en Precauciones y Posología y Administración).

Edad – La disposición de dosis únicas de fluoxetina en ancianos sanos (mayores do 65 años) no fue significativamente diferente que en individuos normales jóvenes. Sin embargo, dada la prolongada vida media y la disposición no lineal de la droga, un estudio de dosis única no es adecuado para excluir la posibilidad de una farmacocinética alterada en ancianos, particularmente si tienen enfermedades sistémicas o están recibiendo múltiples medicamentos para el tratamiento de enfermedades concomitantes. Los efectos de la edad sobre el metabolismo de la fluoxetina han sido estudiados en 260 pacientes ancianos con depresión sin otras patologías (> de 60 años de edad), quienes recibieron 20 mg de fluoxetina durante 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas combinadas de fluoxetina más norfluoxetina fueron de 209,3 +- 85,7 ng/ml al final de las 6 semanas. En dichos pacientes de edad avanzada no se observó un patrón inusual de eventos adversos asociados con la edad.